Steel 347 / 347H Coil Tubuli zhemici iuncta pars, Munus complexorum glycoproteinorum dystrophin in mechanotransductione cellularum musculorum

Gratias tibi ago pro natura.com adire.Versionem navigatoris limitata CSS auxilio uteris.Ad optimam experientiam commendamus ut navigatro renovato uteris (vel inactivare Compatibilitas Modus in Penitus Rimor).Praeterea, ad sustentationem permanentem, situm sine stylis et JavaScript ostendemus.
Iunctae tres articulos per dictum ostendentes.Utere globulis posterioribus et proximis movere per labitur, vel globulis lapsus moderatoris in fine movere per singulas lapsus.

Dystrophin est dapibus principale complexi dystrophin-glycoprotein (DGC) in musculus sceletis et cardiomyocytis.Dystrophin alligat cytoskeleton actin matricis extracellularis (ECM).Ruptura nexus inter matricem extracellularem et cytoskeleton intracellularem consectaria devastare potest pro homeostasi cellularum musculi sceleti, ad plures dystrophias musculares.Praeterea damnum functionis DGCs ducit ad progressivum cardiomyopathy dilatatum et praematura morte.Dystrophin sicut fons hypotheticus agit et DHA munere praecipuo agit in integritate sarcolemma tuenda.Praeterea probationes colligit DGC coniungi cum signo mechanistico, quamvis hoc munus male intellectum manet.Articulus hic recensens intendit providere modernam opinionem DGCs et earum partes in mechanotransductione.Primum de complexu relationis inter mechanicas et functiones musculus cellae disputamus, deinde recensebimus investigationem recentem de munere glycoprotein dystrophin complexi in mechanotransductione et conservatione cellae musculi integritatis biomechanicae.Denique recentissimas litteras recenseamus ad intelligendum quomodo DGC signans intersecet cum viis mechanosignantibus ad exaggerandam potentialem futuram interventus puncta, cum particulari focus in cardiomyopathy.
Cellulae in constanti communicatione cum eorum microenvironment sunt et inter eas colloquium duplex necessarium est ad interpretationem et integrationem informationis biomechanicae.Biomechanica moderatur clavem eventuum subsequentium (eg, permutationes cytoskeletales) altiore phaenotypo celluloso in spatio et tempore moderando.Integrum huic processui in cardiomyocytis est regio costalis, ubi sarcolemma coniungit sarcomere compositum ex integrino-talin-vinculino et dystrophin-glycoprotein (DGC) complexum.Cum cytoskeleton intracellulari coniuncta, hae discretae adhaesiones focales (FAs) cascades mutationes cellularum biomechanicae et biochemicae propagant, quae differentiam, proliferation, organogenesis, migrationem, morborum progressum et plura continent.Conversio virium biomechanicarum in biochemical et/vel (epi)geneticas mutationes mechanotransductionis nota est.
Receptor transmembranae integrinus 2 iamdudum notus est ancorare matricem extracellularem in cellulis ac mediantibus significationis tam internae quam externae.Parallelis integris, DGCs ECM ligant cytoskeleton, nexum criticum constituens inter cellae extra et intus.Dystrophin plena longitudo (Dp427) imprimis exprimitur in musculo cardiaco et sceletali, sed etiam servatur in fibris systematis nervosi centralis, incluso retina et textura Purkinje.Mutationes in integris et DGC causae putantur esse dystrophy muscularis et cardiomyopathy dilatata progressiva (DCM) (Tabula 1) 5,6.Speciatim, DMD mutationum modum translitterandi dystrophin centralem DGCs causant Duchenne dystrophy musculares (DMD)7.DGC componitur ex pluribus subcomplexibus, α- et β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-spanin, dystrophin, et dystrophin VIII.
Dystrophin est dapibus cytoskeletalis a DMD (Xp21.1-Xp22) descripta, quae partes centrales agit in obtinendo DGC.DGC integritatem sarcolemma conservat, membrana plasmatis musculi striati.Dystrophin adhuc attenuat damnum contractionis agendo sicut fons hypotheticum et scaffold9,10.Dystrophin plena longitudo hypothetica pondus habet 427 kDa, attamen ob plures promotores interni in DMD, plures inveniuntur isoformes truncati naturaliter, inter Dp7111.
Remedia accessoriae ad dystrophin locales ostensae sunt, in iis vero mechanotransduces tales ut synthasin oxydi nitrici neuronale (nNOS), interdum associati (YAP), et caveolin-3, ita magni ponderis partes significantes cellularum repraesentantes.Composita 12, 13, 14. Praeter adhaesionem, mechanismus cellulosus cum interactionibus cellularum et matricis, integris eorumque amni scopis formatus, haec duo complexa inter faciem cellae "intus" et "extra" repraesentant. .Hae adhaesiones focales ab abnormali pernicie tutandae sunt criticae ad mores cellulas et ad salutem.Praeterea subsidia data dystrophin modulatorem canalium mechanosensitivarum ionorum, inter canales tractos-activos, praesertim L-type Ca2+ canales et TRPC 15 canales.
Etsi dystrophin interest pro functione homeostatica cellularum musculorum striatarum, certae machinae sustinentes minus clarae sunt, praesertim munus dystrophin eiusque facultas agendi sicut mechanosensor et protector mechanicus.Propter amissionem dystrophin ortae sunt plures interrogationes inenarrabiles, inter quas: sunt servo mechanosensitivo ut YAP et AMPK in sarcolemma abjecta;Suntne crossloqui cum integris, circumstantiis quae ad abnormes mechanotransductionem ducere possunt?Haec omnia conferre possunt ad gravem phaenotypum DCM patientibus DMD visum.
Praeterea consociatio mutationum in biomechanicis cellulis cum altiore DMD phaenotypo magnas implicationes clinicas habet.DMD est dystrophy muscularis X conexus quae afficit 1:3500-5000 homines, propria primo mobilitatis damno (<5 annis) et DCM progressivo cum prognosi significanter deteriore quam DCM aliarum etiologiarum 16,17,18.
Biomechanici dystrophin iacturae plene descriptae non sunt, et hic recensemus argumenta quae notionem faciunt dystrophin quidem munus mechanoprotectivum agere, id est integritatem sarcolemma tuendam et criticam in mechanotransductionem esse.Praeterea argumenta recensuimus, quae cum integris crosstallis magni momenti, specie ligaturae lamininae α7β1D in cellulis musculi striatis.
Insertiones et deletiones responsales sunt propter magnum numerum mutationum in DMD, cum 72% mutationum per huiusmodi mutationes 19 factarum.Amet, DMD praesentat in infantia (≤5 annis) cum hypotensione, signo Gower positivo, progressum moratum mutationum saeculorum relatarum, retardatio mentis, et atrophia musculi sceleti.Angustiae respiratoriae historice in aegris DMD causam mortis praecipuum fuisse, sed aucta cura adminicula (corticosteroides, continuae pressionis airway positive) vitam exspectationem in his aegris crevit, et mediana aetas aegrorum DMD post 1990 nata est 28.1 annorum 20, 21 ..Tamen, ut aegrotus superstes augetur, prognosis progressivorum DCM signanter peior est comparata cum aliis cardiomyopathiis16, ducens ad defectum cordis scaenae, quae nunc est causa mortis ducens, rationem circiter 50% mortis DMD 17.18.
Progressivum DCM insignitur aucta dilatatione ventriculi sinistri et obsequio, extenuatio ventricularis, infiltration fibrofatty aucta, munus systolicum diminutum, et frequentia arrhythmiarum aucta.Gradus DCM in aegris cum DMD fere universalis est in nuper adolescentia (90% ad 18 annos natis), sed adest circiter 59% aegrorum per 10 annos aetatis 8,22.Hanc quaestionem appellans criticam ut fractio eiectionis ventricularis sinistrae constanter declinans ad 1.6% per annum 23 est.
Arrhythmias cardiaci communes sunt patientibus DMD, praesertim sinum tachycardiae et tachycardiae ventriculi, et sunt causa mortis repentinae cardiaci.Arrhythmias proveniunt ex infiltratione fibrofatty, praesertim in ventriculo sinistro subbasali, quae reditum circuitionem minuit necnon [Ca2+]i processus dysfunctionis et canalis ion dysfunctionem,25.Recognitio propositionis cardiaci clinicae critica est, ut prima curatio strategiae impetum gravium DCM morentur.
Momentum tractandi dysfunctionem musculi sceleti et morbiditatem cordis tractandi in studio interesting quae adhibita est exemplar muris DMD vocati mdx26 ad studium effectus promovendi textus musculi sceleti sine alloquendo subiectas difficultates cardiacas in DMD praesentes ostendit.Hic, auctores paradoxum 5 triplicem incrementum in dysfunctionibus cardiacis post emendationem musculi sceleti demonstraverunt, et mures significantem reductionem in fractione eiectione habuerunt.Munus musculi sceleti emendato permittit actionem corporis altiorem ut plus in myocardio colat, eo magis susceptibile ad dysfunctionem generalem.Hoc momentum effert tractandi DMD aegros in genere et cautiones contra musculus therapicam solus.
DGCs plura munera adiectiones exercent, scilicet sarcolemma structurae stabilitatem praebent, fiunt catasta hypothetica quae quasi nexus significativa agit, mechanosensitivum canales ion ordinant, nucleum mechanotransductionis costalis, ac transmissionem virium lateralium in regione participent. costae (Fig. 1b)..Dystrophin primarium obtinet in hac facultate, et ob praesentiam plurium auctorum internorum, plures sunt variae isoformes, quae singulae partes diversas in diversis texturis agunt.TEXTUS differentialis expressio dystrophin isoformium diversarum sustinet notionem quam singulae isoformes partes diversas agunt.Exempli gratia, textus cardiacis plenam longitudinem (Dp427m) exprimit ac breviorem Dp71m isoform dystrophin, dum textus sceleti tantum primam duarum exprimit.Observatio partium uniuscuiusque subtypi non solum munus suum physiologicum revelare potest, sed etiam pathogenesis dystrophiae muscularium.
Schematica repraesentatio dystrophin plenae (Dp427m) et minor, truncata Dp71 isoform.Dystrophin habet 24 spectrinum quattuor ansulis distinctum repetit, ac dominium actin-ligatum (ABD), dominium cysteinum (CR) et C-terminum (CT).Socii ligandi clavis notati sunt, inter microtubulas (MTs) et sarcolemma.Multae isoformae Dp71, Dp71m ad textus musculi et Dp71b refertur ad textus nervosi isoformes.Praesertim Dp71f refert cytoplasmicos isoformes neuronorum.b Dystrophin-glycoprotein complexum (DHA) in sarcolemma toto situm est.Copiae biomechanicae inter ECM et F-actin commutandum.Nota crucem potentialem inter DGCs et adhaesionem integrinam, Dp71 munus in adhaesione focali agere posse.Creatum apud Biorender.com.
DMD dystrophy muscularis communissima est et causatur per mutationes in DMD.Attamen, ut plene cognoscamus praesentem nostram intellegentiam partium anti-dystrophin, interest ut in toto DGC contextu collocemus.Sic de aliis servo constituentibus breviter describetur.Compositio interdum DGC in nuper 1980s investigari coepit, peculiari attentione ad dystrophin.Koenig27,28, Hoffman29 et Ervasti30 magni ponderis fecerunt inventionem dystrophin, 427 kda interdum in musculus striatis.
Postmodum aliae subcomplexae ostensae sunt cum dystrophin, incluso sarcoglycan, dystrophin transmembrana subcomplex, dysbrevin, et syntrophins8, quae simul exemplar hodiernum DGC constituunt.Haec sectio primum argumenta pro munere DGC in mechanosensoria perceptione disseminabit, dum singula membra singillatim examinans.
Plena longitudo dystrophin isoformis praesens in textu musculo striato est Dp427m (exempli gratia "m" musculi ad distinguendum illud a cerebro, et est dapibus magna virga informata cum quatuor ditionibus functionibus sub sarcolemma cardiomyocyte sita, praesertim in regione costali. 29, 32. Dp427m, encoded a gene DMD in Xp21.1, constat ex 79 exons genitis ad 2.2 megabases et sic est gene maximus in nostro genome8.
Plures auctores interni in DMD efficiunt multas isoformas truncatas dystrophin, quarum nonnullae sunt textus specifici.Comparatur ad Dp427m, Dp71m signanter truncatum est et spectrino repetere domain vel N-terminalem ABD domain caret.Sed Dp71m retinet structuram ligaturam C-terminalem.In cardiomyocytis, munus Dp71m incertum est, sed in T tubulis localiter ostensum est, suggerens ut adiuvet coagmentatio-contractiones moderari 33,34,35.Ad cognitionem nostram, recens inventio Dp71m in texti cardiaci parum attente accepit, sed quaedam studia suadeant se coniungi cum canalibus canalibus tractatis, et Masubuchi suggessit ut in ordinatione nNOS33 partes agere possit.36. Hoc faciens, Dp71 notabilem attentionem accepit in neurophysiologia et inquisitione platelet, quae in cardiomyocyteis 37, 38,39 partes perspicientia praebere potest.
In textu nervoso, Dp71b isoform praedominanter exprimitur, cum 14 isoformibus renuntiantibus.Deletio Dp71b, moderator magni ponderis aquaporin 4 et Kir4.1 canalium potassii in systematis nervosi centralis, ostensum est obice permeability ad sanguinem cerebrum mutandum.Dp71b in regula canalis Ion munere dato, Dp71m simile munus in cardiomyocytis habere potest.
Praesentia DGC in ganglia costali statim munus in mechanotransductione indicat, et quidem ostensum est cum complexionibus integrino-talin-vinculinis cohaerere 41 .Praeterea, cum segmentum costale sit umbilicus mechanotranstionis transversae, localisatio Dp427m hic suum munus in cellulis tuendis a damno contractionis inductum effert.Praeterea, Dp427m correspondent cum actino et microtubule cytoskeleton, eo quod nexum perficit inter ambitum intracellularem et vulvam extracellularem.
N-terminus continens domicilii actin-binding 1 (ABD1) constat ex duabus ditionibus homologiae calmodulin (CH) quae requiruntur ad commercium cum F-actin et ancora γ-actin isoform ad sarcolemma42,43.Dystrophin conferre potest ad altiorem viscoelasticitatem cardiomyocytorum applicando ad cytoskeleton subsarcolemmal, eiusque localizationem in ganglia costali sustinet suam implicationem in mechanotransductione necnon mechanoprotection 44,45.
nucleus centralis domain constat ex 24 spectrino-similis identitatis servo, quorum unumquodque circiter 100 amino acidum in longitudine residua est.Repetit spectrina cum quattuor ditionibus cardine intermixtae sunt, praebentes interdum flexibilitatem et eminentiam extensionis gradum.Dystrophin spectrin iterare potest intra physiologicam extensionem virium (15-30 pN) ab 21 um ad 84 um protensam, vires ad myosin contractionem deducendas 46 .Hae lineamenta spectrini repetere domain permittunt dystrophin agere sicut inpulsa hypothetica absorber.
Virga centralis Dp427m suam localizationem in sarcolemma efficit, speciatim per interationes hydrophobicas et electrostaticas cum phosphatidylserine 47,48.Interestingly, nucleus centralis dystrophin aliter se gerit cum sarcolemma phospholipidis in texturis sceletalibus et cardiacis, fortasse varias formas fontium reflectens.critica, cum musculi sceleti etiam cum R10-R1249 coniunguntur.
Obligatio ad γ-actin cytoskeleton requirit regionem ABD2 spectrin repetendi 11-17, quae ex amino acido fundamentali residuo consistit et ab dominio CH F-actin-cingulo differt.Microtubulae directe cum nucleo dystrophin se agunt, haec commercium residua spectrinum repetit 4-15 et 20-23 requirit, et praesentia ankyrin B ad praecavendam microtubularum huius situs formationem requiritur.Tubuli absunt 50,51,52.Spatium inter microtubulas et dystrophin ostensa est pathologiam DMD exacerbare augendo species oxygenii reciproci (X-ROS).
CR domain per ankyrin B alia est anchora pro sarcolemmalibus phospholipids52.Ankyrin-B et ankyrin-G ad localizationem dystrophin/DGC costae requiruntur, earumque absentia in diffusa exemplaris sarcolemmalis DGC52 proveniunt.
In CR dominio continet WW aream ligaturam quae directe interacts cum PPxY motivum ligandi ab β-DG.Dystrophin complexum dystrophin-glycanum applicans nexum inter interiorem et extra cellae absolvit.Haec connexio critica est pro musculo striato, quod patet ex eo quod distractio connexionis inter ECM et interiorem cellam ducit ad dystrophy muscularem vitam limitantem.
Postremo CT domain est regio valde conservata quae helix plexum efformat et criticum est ad α-dystrobrevin et α1-, β1-syntrophins 55,56.dystrobrevin α-dystrobrevin ad CT dominium dystrophin alligat et in sarcolemma57 dystrophin addito resistentiam praebet.
Per progressionem embryonicam et foetus, Utrophin late exprimitur variis fibris, inter cellas endotheliales, textus nervosi, et texti musculi striati.Utrophin exprimitur ab UTRN in chromosomate 6q collocatum et dystrophin autologum cum 80% interdum homologia est.Per progressionem uttrophin in sarcolemma localiatur sed in textu musculi postnatali striato insigniter supprimitur, ubi dystrophin substituitur.Post partum, localisatio utrophin ad nervos et junctiones neuromusculares musculorum sceleti 58,59 limitatur.
Utrophin socii ligandi late similes illis dystrophinis sunt, quamvis aliquae differentiae clavis descriptae sint.Exempli gratia, dystrophin cum β-DG per suum WW dominium se gerit, quod stabilitur ab dominio ZZ (pro facultate ligandi duas zinci iones nomine) intra regionem CT suam, ubi acidum cysteicum residua 3307-3354 maxime interest pro hoc commercio 60 .61. Utrophin etiam obligat ad β-DG per dominium WW/ZZ, sed residua accurata huic commercio sustinentes ab dystrophin residua differunt (3307–3345 in dystrophin et 3064–3102 in utrophin) 60,61.Maxime ligamen uttrophin cum β-DG erat circiter 2-ovile inferius dystrophin comparatum 61. Dystrophin relatum est ligare ad F-actin per spectrin repetit 11-17, cum similes sites in utrophin ad F-actin, etiam ad. concentratione alto, sed penitus per sua CH-domina possunt.Actio 62,63,64.Denique, dissimilis dystrophin, utrophin ad microtubules ligare non potest.
Biomechanice, utrophin spectrin repetit distinctam explicationem exemplaris dystrophin65 comparati.Utrophin-spectrinum repetit instruere copias superiores, similes titin sed non dystrophin65.Hoc consentaneum est cum localizatione et munere in transmissione vis rigidae elasticae in junctiones tendinum, sed uttrophin minus aptum ad agendum sicut fons hypotheticum in viribus contractionibus adductis 65 .Simul sumptae, haec notitia suadeant ut mechanotransductionem et mechanobufferentium facultatem mutari possint coram utrophin nimiae expressionis, praesertim diversis sociis ligaturae/mechanismis datis, attamen hoc studium ulteriorem experimentalem requirit.
Ex parte functionis, quod uttrophin creditur similes effectus dystrophin habere, efficit ut scopum curatio potentiale pro DMD66,67.Re quidem vera quidam aegros DMD ut superexpressi uttrophin ostensi sunt, fortasse ut mechanismum compensatorium, et phaenotypum in muris exemplar cum utrophin overexpressione feliciter restitutum est.Dum upregulation uttrophin probabilis est consilium therapeuticum, consideratio formalis et functionis differentiae inter utrophin et dystrophin et utilitatem inducendi hanc nimiam expressionem cum propria localizatione per sarcolemma facit longum tempus consilium uttrophin adhuc latens.Egregie tabellarii feminae exemplum musivum expressionis utrophin ostendunt, et proportio inter dystrophin et utrophin influere potest gradum cardiomyopathy dilatati in his aegris, 69 quamvis murina exemplaria cursorium ostenderunt..
Dystroglycans subcomplexus constat ex duobus proteinis, α-, et β-dystroglycanis (α-, β-DG), utrumque e gene DAG1 transcriptum et deinde post-translationes in duas retiaculas componentes adhaesit 71 .α-DG valde glycosylated in aspectu extracellulari DGCs et interacte directe cum resi- dibus prolinis in laminino α2 ac cum agrin72 et picaculino73 et CT/CR regione dystrophin73,74,75,76.Glycosylatio o-connexa, praesertim residua serinarum, requiritur ad commercium cum ECM.Semita glycosylatio plures enzymes comprehendit, quarum mutationes ad dystrophy musculares ducunt (vide etiam Tabula 1).Haec includit phosphotransferases o-mannosyltransferasis, fucutin et fucutin actis (FKRP), duas phosphosphos ribitolos, quae tandem phosphates ribitolum addunt ad nucleum glycanum, et dapibus LARGE1 quae xylosum et glucosum addit.Acidum uronicum linearium polysaccharidum, etiam matrix glycanae in fine glycan77 nota.FKRP etiam implicatur in evolutione et conservatione ECM, et in ea mutationes ducunt ad expressionem laminin α2 et α-DG77, 78, 79 diminutam.Praeterea FKRP etiam formationem laminae basalis et cardiacae matricis extracellularis per glycosylatam fibrnectin 80 dirigere potest.
β-DG argumentum ligandi habet PPxY, qui immediate locat et sequestrat YAP12.Haec est interesting inventio prout significat DGC moderari cyclum cellularum cardiomyocytarum.α-DH in cardiomyocytis neonatis cum grin interacte, qui cordis regenerationem et DGC76 lysis propter maturationem cellulam promovet.Sicut cardiomyocytes maturescunt, expressio aggrin decrescit pro laminin, quae putatur ad cyclum cellularum comprehendi 76 conferre.Morikawa12 ostendit duplicem colaphum dystrophin et salvadorum, regulatorem negativum YAP, ad hyperproliferation cardiomyocytarum in rumen infarctuante.Inde ad excitandam ideam YAP manipulationis orci pretii esse potuit in impediendo textus damni post infarctionem myocardialem.Sic lysis agrin-ductus DGC repraesentare potuit axem qui YAP activationem concedit et est potentiale via ad cardiacam regenerationem.
Mechanice, α- et β-DG servandae sunt commercium inter sarcolemma et stratum basale 81 .Utraque α-DG et α7 integrins ad vim generationis in ganglioni costali conferunt, et damnum α-DG separat sarcolemma a lamina basilaris, relinquens sceleti telam vulnerabilem ad damnum contractionis inductum.Ut ante dictum est, complexus dystroglycanus altiore turnoveri DGCs moderatur, ubi ligamentum ligandi laminini proventuum in tyrosino phosphorylatione tyrosinae motif β-DG892.phosphorylatio tyrosina hic promovet dystrophin disassembly, quae flips complexum DGC.Hic processus physiologice valde regulatus est, qui abest in dystrophy 82 muscularium, quamvis rationes machinae, quae hunc processum moderantur, plene non intellegantur.
Proten cyclicum ostensum est activate ERK1/2 et AMPK vias per dystrophin complexum et relatum dapibus plectin83.Simul plectin et dystroglycan non solum ut pegmate agere, sed etiam mechanotransductionis participare requiruntur, et plectin plectin in actione ERK1/2 et AMPK83 decrescere ducit.Plectin etiam ad filamentum desmin intermedium cytoskeletale alligat, et desmin overexpression ostensa est ut morbum phaenotypi in mdx: desmin et mdx murium emendare monstratum sit, exemplar duplex musculi pulso DMD84.Secando cum β-DG, plectin oblique ligat DGC huic cytoskeletoni componenti.Praeterea dystroglycani cum incremento factoris receptori-bingationis 2 (Grb2) interacte, quod notum est in permutationibus cytoskeletalibus implicari.Ras activation per integrinam mediari per Grb2 demonstratum est, quae potentialem viam praebet ad transversim inter integritatem et DGC86.
Mutationes in gena quae in glycosylatione α-DH implicatae ducunt ad dystrophy musculares sic dictas.Dystroglycanopathiae heterogeneitatem clinicam ostendunt, sed maxime causantur per distractionem in commercio inter α-DG et laminin α277.Dystrophiglicanoses ex primis mutationibus in DAG1 causatis plerumque rarissimae sunt, probabiliter quia lethales embryones sunt, ita necessitatem consociationis cellulosae cum ECM confirmantes.Id quod maxime dystrophici morbi glycani causantur per mutationes dapibus secundariis cum glycosylatione coniungitur.Exempli causa, mutationes in POMT1 causa gravissimae syndrome Walker-Warburg, quae anencephalia propria est et vitae expectationem notabiliter decurtata est (minus quam 3 annos) 88 est.Sed mutationes FKRP praecipue manifestant sicut dystrophy (LGMD), quae plerumque (sed non semper) relative lenis est.Mutationes autem in FKRP raram causam WWS89 esse ostensae sunt.Multae mutationes in FKRP notatae sunt, quarum auctor mutationis (c.826>A) plerumque causat LGMD2I90.
LGMD2I est dystrophy muscularis relative lenis cuius pathogenesis innititur disruptione nexus inter matricem extracellularem et cytoskeleton intracellularem.Minus perspicua est relatio inter genotypum et phenotypum aegros cum mutationibus in his genes, et quidem hic conceptus aliis servo DSC applicabilis est.Cur nonnulli aegroti cum FKRP mutationum phaenotypo aegritudinem praebent consentaneam cum WWS, alii LGMD2I habent?Responsio huic quaestioni inesse potest i) quo gressus glycosylationis viae mutationem afficit, vel ii) gradum hypoglycosylationis in quovis gradu.Hypoglycosylatio α-DG potest adhuc aliquem gradum commercii cum ECM consequi in altiore phaenotypo mitiorem esse, dum dissociatio a membrana basi phaenotypi morbi gravitatem auget.Aegroti cum LGMD2I etiam DCM enucleant, quamquam hoc minus documentum est quam DMD, urgentem necessitatem intelligendi has mutationes in contextu cardiomyocytarum.
Sarcospan-sarcoglycanum subcomplexum formationem DHA pertractat et directe cum β-DH promovet.Quatuor sunt sarcoglyci unidirecti in textu cardiaco: α, β, γ et δ91.Nuper descriptum est c.218C>T missense mutationem in exon 3 gene SGCA et heterozygoae partialem deletionis in exons 7-8 causam LGMD2D92.Attamen, hoc in casu, auctores phaenotypum cardiac non aestimaverunt.
Alii coetus invenerunt SGCD in porcine93 et ​​mus94 exempla provenire in expressio interdum reducta in subcomplexo sarcoglycano, altiore structuram DGCs turbantes et ad DCM ducens.Praeterea 19% omnium aegrotorum cum SGCA, SGCB vel SGCG mutationem cardiomyopathy dilatasse nuntiata sunt, et 25% omnium aegrorum etiam subsidia respiratoria requirebat.
Mutationes recisivae in sarcoglycan (SG) δ resultant in reductione vel absentia complexorum sarcoglycanorum ac proinde DGC in texti cardiaci et responsabiles sunt LGMD eiusque adiuncti DCM96.Interestingly, dominans-negative mutationes in SG-δ sunt specificae systematis cardiovasculares et causa familiaritatis dilatatae cardiomyopathy97.SG-δ R97Q et R71T mutationes dominans-negativae ostensae sunt stabiliter expressae in rat cardiomyocytis sine notabili detrimento totalis DGC98.Attamen cellulae cordis hae mutationes gestantes aptiores sunt ad sarcolemma damnum, permeabilitatem et dysfunctionem mechanicam sub accentus mechanica, cum DCM98 phaenotypo consistent.
Sarcospan (SSPN) est 25 kDa tetraspanin in sarcoglycano subcomplexo locata et in dapibus scaffold99,100 servire creditur.Ut dapibus basilicae SSPN localizationem et glycosylationem α-DG99,101 stabilit.Overexpression of SSPN in muris exemplaribus inventa est ligatura inter musculum et lamininum 102 .Praeterea SSPN ostensum est cum integrino penitus, suggerens gradum crossloqui inter duas commissuras costae DGC et integrino-talin-vinculin glycoprotein structure 100,101,102.Pulsatio SSPN etiam consecuta est in augmento α7β1 in musculi musculi sceleti.
Recens studium ostendit sarcospanum overexpressionis augere maturationem et glycosylationem α-DG in texti cardiaci independenter a galactosylaminotransferasi 2 (Galgt2) colaphum in exemplar mus mdx DMD, ita morbum phaenotypi sublevare 101. Glycosylatio complexi dystroglycani auctus commercium augere potest. ad ecM, per hoc morbum maxime mitigantes.Insuper ostenderunt sarcospanum nimiae expressionis reducere commercium aba1D integrinum cum DGCs, quatenus munus possibilis sarcospani in ordinandis complexionibus integrinis 101 .
Syntrophins sunt familiae parvae (58 kDa) servo DGCs locales, ipsae non habent actionem enzymaticam intrinsecam, et ut adaptatores hypotheticos 103,104.Quinque isoformes (α-1, β-1, β-2, γ-1 et γ-2) notae sunt ostendens textus-specificam expressionem, cum α-1 isoformia praevalens expressa in textu musculi striato 105 .Syntrophins sunt magni adaptores adaptores qui faciliorem reddunt communicationem inter dystrophin et moleculas significantes, inter synthasin oxydatum nitricum neuronale (nNOS) in musculus sceletis 106.α-syntrophin directe se agit cum dystrophin 16-17 spectrin domain repetentium, qui vicissim ad nNOS106,107 PDZ-obligationem ligat.
Syntrophins etiam cum dystrobrevin per PH2 et SU ditiones ligaturae inter se occurrunt, et etiam cum cytoskeleton agunt 108 .Re quidem vera syntrophins in moderandis dynamicis cytoskeletalibus praecipuam partem habere videtur, atque α et β isoformes directe se occurrunt cum F-actin 108 et sic verisimile partes agunt in ordinatione tensegritatis et biomechanicae cellulosae. effectum.Praeterea syntrophins ostensum est cytoskeleton per Rac1109.
Gradus syntrophin modulans munus restituere potest, et recens studium mini-dystrophin adhibitum ostendit ΔR4-R23/ΔCT construere posse α-syntrophin ac alios DGC servo ad gradus comparandos cum WT mdx cardiomyocytis.
Praeter suas partes in ordinatione cytoskeleton, syntrophins etiam in regula canalium canalium 111, 112, 113 comprobatur.ARGUMENTUM PDZ-obligatio syntrophinorum moderatur canalem voltage-dependens Nav1.5111 cardiacum, qui munere praecipuo agit ad excitabilitatem et conductionem cardiacam constituendam.Interestingly, in exemplar muris mdx, canales Nav1.5 inventae sunt deflexae et arrhythmias cardiac in animalibus 111 inventae sunt.Praeterea familia canalium mechanosensitivarum ion, receptor canalis potentialis transiens (TRPC), monstratum est ab α1-syntrophin in texti cardiaci 113 et TRPC6 inhibitio ut emendare arrhythmias in exemplar mus DMD112 ostensum est.TRPC6 activitatem in DMD auctam relata ad arrhythmias cardiacis provenire, quae cum PKG 112 componuntur.Mechanice, dystrophin deperditio promovet tractum influxum [Ca2+]i moventis fluminis TRPC6 ad eam excitandam, ut in cardiomyocytis et vasculariis musculi cellulis112,114.Hyperactivatio TRPC6 ad extensionem facit maiorem mechanosensorem et potentialem scopum therapeutici in DMD112,114.
Amissio dystrophin ducit ad lysin vel suppressionem totius complexi DGC notatae, cum subsequenti detrimento functionum mechanoprotectivae et mechanotransductionis multarum, resultans in phaenotypo catastrophico in striato textu musculi DMD viso.Ideo, rationabile est, considerare RSKs in unanimiter operari et singula elementa a praesentia et operatione aliorum partium dependentes.Hoc imprimis valet de dystrophin, quod requiri videtur ad conventum et localizationem complexionis sarcolemma in cardiomyocytis.Singulae partes singulares partes agunt in ad altiore stabilizationis sarcolemma, localisationi clavium servo accessorie, moderatio canalium canalium et expressionis gene, et amissio unius dapibus in DGC ducit ad dysregulationem totius myocardii.
Ut supra ostensum est, multae DGC proteins in mechanotransductione et significationis implicantur, et dystrophin huic muneri apprime convenit.Si DGC in costis sita est, hoc confirmat sententiam mechanotransductionis cum integrino participare.Ita DGCs corporaliter anisotropicam vim translationis subeunt et communicationem mechanosensoriae et cytoskeletalis permutationis microenvironmentorum intracellularium, consentaneum cum exemplo tensegritatis, participant.Praeterea Dp427m buffers biomechanicis advenientes copias augendo spectrina intra suum nucleum centralem repetit, ut mechanoprotector sustinens 25 pN vim distentam supra 800 nm range extensam servando.Dystrophin scindendo vim contractionis-relaxationis a cardiomyocyte productam potest "buffer".Data diversitate servorum et phospholipidorum quae cum spectrinis repetunt dominia mutuant, studium est ad speculandum an spectrina repetere non rudentes variare ligaturam cinementorum mechanosensitivarum servo simili modo cum talin116,117,118.Sed hoc nondum definitum est et ulterior investigatio requiritur.